Sant’Onofrio sorgeva nella parrocchia di S. Lorenzo ed è attestato come romitorio già nel 1316. Agli inizi del Quattrocento le suore erano rimaste in poche e si cercò di rivitalizzarlo. Se ne interessò Ginevra de’ Bardi, che voleva restituire prestigio alla famiglia del marito, Albertuccio degli Alberti, esiliata. La scelta cadde sulla congregazione folignate, probabilmente grazie all'appoggio del pontefice Martino V e al prestigio di cui godevano in Firenze durante quegli anni i signori di Foligno. I legami di Ginevra con i francescani era comunque forte: la sua famiglia e quella del marito avevano contribuito all’erezione della chiesa di Santa Croce. Nel 1420 il monastero era a disposizione delle suore: da Foligno giunsero, fra le altre, Cecca di Bulgaro e Giovanna degli Onofri. In breve, la comunità acquistò prestigio in città e poté contare sul sostegno dei Medici. La struttura cresceva e si arricchiva di affreschi e opere d'arte. Spiccano fra gli altri gli affreschi di Bicci di Lorenzo e l'Ultima cena del Perugino. Nel monastero dimorò per alcuni anni la Beata Antonia. Nel 1438, dopo la morte di Angelina, le suore ottenero dal papa il privilegio di non essere trasferite in altri monasteri della congregazione e nel 1458, insieme ad altri monasteri, chiesero a Callisto II l'abolizione della ministra generale, per la difficoltà che comportava la sua elezione, e una maggiore libertà dagli osservanti. I rapporti con questi furono infatti difficili, come per i monasteri di Perugia e Foligno.
Il monastero dava ospitalità a donne di vari ceti, che pagavano vitto e alloggio: vedove, giovani educande, servitù granducale (sono citate cuoche, nane, una schiavetta turca), aspiranti religiose, orfane, giovani bisognose.... Svolse questa attività fino agli inizi dell'Ottocento, quando le suore furono cacciate per per far posto al Conservatorio o Educatorio, destinato all'educazione delle giovani. Per questo motivo furono fatti importanti lavori che distrussero parte delle strutture antiche. Vita a se stante ebbe il refettorio, venduto ai privati ed utilizzato come laboratorio per la lavorazione della seta e rimessa per la verniciatura delle carrozze. La valorizzazione dell'affresco del Perugino che lo decorava, ne portò al riacquisto da parte del Granduca. Per alcuni anni fu anche sede di collezioni museali. Oggi il complesso è stato completamente restaurato e destinato a spazi di utilità pubblica.
Del monastero di S. Onofrio in Foligno sono note le costituzioni del 1476, che presentano uno stile arcaico e essenziale, e mostrano un ruolo importante affidato alla ministra. Appartennero a questo monastero anche i più antichi manoscritti giunti fino a noi della Federazione di Foligno: una raccolta di fonti francescane, la Divina Commedia di Dante Alighieri, alcune lettere spirituali, una raccolta di laudi di Iacopone da Todi, un trattatello della dottrina cristiana. Tutti questi testi sono oggi alla biblioteca vaticana, mentre il manoscritto delle costituzioni è conservato a Oxford.